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真菌性角膜炎的治疗

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  真菌性角膜炎西医治疗方法

  (一)治疗

  1.药物治疗

  (1)两性霉素B(Amphotericin B):是从链丝菌培养液中分离得到的多烯类抗真菌药物。多烯类是目前抗真菌(丝状菌、酵母菌)活性最高的药物。多烯类药物与真菌细胞膜中的麦角固醇结合,使细胞膜通透性和电解质平衡改变,导致真菌停止生长。由于哺乳动物细胞(如红细胞、肾小管上皮细胞等)的细胞膜含固醇,故全身应用时可导致溶血和肾脏等器官的毒性反应。

  两性霉素B在临床上应用已久,静脉注射后血中的两性霉素约90%以上与血浆蛋白结合,因此不能透过血-房水屏障,且全身应用毒副作用大。眼用制剂在角膜内穿透性差,对深部角膜感染合并前房积脓者效果不佳。Kaushik首次报道两性霉素B 7.5~10µg前房内注射治疗严重黄曲霉菌性角膜炎合并前房积脓,1~3次注射后感染治愈,且未见角膜及晶状体毒性反应。

  两性霉素B滴眼在感染严重时,每小时1次,晚上用两性霉素B眼膏。临床常用0.1%溶液滴眼,每1~2小时1次,2%眼膏夜间应用也能取得较好效果。

  (2)新型三唑类(Triazoles)药物:三唑类药物通过与细胞内的细胞色素P 450结合,抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成,从而损害真菌细胞膜的结构和功能,同时使细胞内过氧化物大量堆积,造成真菌死亡。

  氟康唑是一种临床上广泛应用的广谱、高效、安全的三唑类药物,动物和临床实验证实口服氟康唑对眼部念珠菌、隐球菌、曲霉菌及球孢子菌感染有效。常用的有氟康唑液100ml,静脉滴注2次/d,滴眼剂(或眼膏)为1%浓度,重症感染为每15分钟1次,结膜下注射0.5ml。氟康唑眼部应用刺激小,连续滴眼2个月,未见明显毒副作用。

  伊曲康唑(斯匹仁诺,Itraconazole)为粉蓝色胶囊,内含100mg伊曲康唑。真菌性角膜炎的应用为200mg,1次/d,总疗程不超过3周。最常见副作用有肝功能损害及胃肠道反应。

  (3)那他霉素(Natamycin):那他霉素是从链丝菌培养液中分离的四烯类抗真菌药物,为广谱抗真菌抗生素,对曲霉素菌、念珠菌、镰刀菌等均有效,抗真菌的原理与两性霉素B相同。由于那他霉素难溶于水,临床常用混悬液,但此液对角膜结膜通透性极差,因此,滴眼液仅用于治疗浅表的角膜感染灶。

  目前临床上常用的为5%混悬液或10%眼膏。一般不用于眼内注射,该药对视网膜有严重的毒性作用。

  (4)免疫抑制药:研究发现许多真菌的天然代谢产物具有对其他真菌的毒性作用,从而抑制共生真菌的竞争生长。环孢霉素A(cyclosporine A,CSA),FK506和西罗莫司(雷帕霉素),它们除可作为免疫抑制药抑制T细胞激活的信号传导途径,还能作为毒素抑制与其竞争的真菌的生长。

  由于全身性真菌感染多与机体免疫功能低下有关,一般认为真菌感染病人应用免疫抑制药会加重病情。动物实验证实小鼠系统性白念菌感染时应用环磷酰胺会损害机体防御机制而加重感染,但应用CSA和FK506并不加重感染,可能因为CSA和FK506在抑制机体免疫功能的同时抑制了真菌的生长。大部分眼部真菌感染尤其是丝状菌感染多与眼部植物性外伤有关,机体免疫状态并不起作用,对这些感染局部应用CSA和FK506有可能起到良好的治疗效果,具体疗效有待于进一步活体实验证实。

  (5)其他:氯己定葡萄糖酸盐已广泛应用于临床近40年,对许多革兰阳性、阴性细菌、阿米巴原虫、沙眼衣原体等具有抑制作用。1996年Martin通过体外、体内实验证实0.2%氯己定溶液具有良好的抗真菌作用。随后临床随机对照观察显示0.2%氯己定溶液治疗轻、中度真菌性角膜炎效果优于0.25%和0.5%那特真眼水,尤其对镰刀菌感染有效,对曲霉菌感染效果较差。眼局部耐受性良好,未见组织毒副作用,而且价格低廉,易得。尤其对于病原菌尚不明确或可疑混合感染的患者,可将氯己定溶液作为一线药物选择。

  (6)联合用药:细菌感染时药物的选择及联合用药方案已研究得较为深入。对抗真菌药物联合应用的研究多限于体外实验和动物实验,人体试验观察极少。目前较为确定的是5-氟胞嘧啶与两性霉素B或氟康唑联合应用有协同作用,能减少药物用量,降低毒副作用,并延缓5-氟胞嘧啶耐药性的产生。分析为后两者破坏真菌细胞膜,从而利于前者穿透进入真菌细胞发挥作用。利福平和两性霉素B合用亦有协同作用。伊曲康唑与两性霉素B或5-氟胞嘧啶合用治疗念珠菌、曲霉菌和隐球菌感染有协同作用,伊曲康唑与氟康唑合用与单用伊曲康唑效果相同。

  体外及动物实验发现氟康唑与两性霉素B联用时效果较单用两性霉素B明显降低,对两性霉素B敏感的酵母菌如事先应用氟康唑会导致对两性霉素B耐药,可能为氟康唑抑制真菌细胞膜中的麦角固醇合成,从而减少两性霉素B的作用位点。两种多烯类药物如两性霉素B和那他霉素合用时会增加药物毒性而药效并不提高。

  2.手术治疗

  (1)板层角膜移植术:所有真菌性角膜炎,除非合并穿孔或有穿孔趋势者,都应先联合多种抗真菌药物进行治疗,并可辅以1~2次局部清创处理,然后根据治疗的转归、病灶的大小、部位、深度及视力等因素决定是否需行角膜移植手术并选择手术的方式。选择部分板层角膜移植手术的适应证为:

  ①药物治疗1周以上无效,同时不合并前房积脓的中、浅层溃疡。

  ②对药物治疗有效,其中选择经治疗后前房积脓消失,病灶位于角膜基质的中、浅层,视力严重下降至0.1以下者,尤其适宜于溃疡直径较大或偏中心的中、浅层角膜溃疡。

  (2)穿透性角膜移植:真菌性角膜炎的穿透性角膜移植手术时机尚没有一个统一而明确的标准,术者多是根据当时的病情和结合自己的经验做出的。行穿透性角膜移植术基本掌握以下原则:①局部和全身联合应用抗真菌药物治疗48~72h无明显疗效。②角膜溃疡直径>6mm,病变深度达深基质层,视力低于0.1,局部药物治疗疗效不明显或前房积脓不断增加者,或溃疡面有扩大趋势者。③角膜溃疡到达后弹力层或穿孔者。

  ①术前处理:所有患者入院后均先予局部应用氟康唑、两性霉素B眼水频繁点眼和相应眼膏睡前包眼,口服伊曲康唑等抗真菌药物治疗,有前房积脓者加上氟康唑注射液静滴,并用阿托品散瞳。对分泌物多而创面坏死者,行病灶清创1~2次,除去表层分泌物及菌丝苔被,清创后将抗真菌眼膏涂于病灶表面并包眼。

  ②术后处理:术后3天内每天结膜下注射氟康唑1mg,每晚用抗真菌眼膏及抗生素眼膏包眼,包双眼至植片上皮修复后开始点抗真菌眼水,继续每天口服伊曲康唑,疗程包括术前治疗在内不超过3周。术后2周无复发则可停用局部抗真菌药物,继续滴抗生素眼水并加用糖皮质激素和其他抗免疫排斥药物。

  ③术后随访:要求患者于术后每周随诊,1个月后改为每月复诊1次,复诊时注意记录视力及矫正视力、眼压、植片透明性、层间愈合情况等,3个月后可根据角膜曲率及验光结果选择性拆线以调整散光。对大植片及偏中心移植,植床有新生血管长入者,予局部拆线,滴糖皮质激素眼水和1%CSA眼水等处理。

  (二)预后

  本病若能早期诊断,早期给予合理的治疗,对于轻、中症病例可取得满意效果。但往往由于误诊、误治,错过时机,导致角膜基质坏死、前房积脓、眼内炎及青光眼发生,严重者丧失眼球 。

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